前言
在我国，高血压和结核病均是发病率较高的疾病，有研究称结核患者中约有48.75%同时伴有高血压[1]，因此针对结核合并高血压患者的治疗用药，值得药师去关注。本文将分析降血压与抗结核药物之间的相互作用，探讨利福平对降血压疗效的影响，为合并高血压和结核的患者的用药提供参考，从而指导合理用药及更好的开展药学监护。
病史资料
患者男性，52岁，发现肾功能异常3年余，腰部疼痛1月，于2018年6月28日入住肾内科，病例号454785。患者因1月前厕所摔倒后，感腰部疼痛，活动困难，呈隐痛发作，压痛明显，持续不缓解。腰椎MR平扫示：1.L5/S1椎间盘后脱出并炎性改变，上下范围约44mm，椎管狭窄；L4/5椎间盘膨出并后突出，椎管狭窄；2.L2/3、L3/4椎间盘轻度膨出，L3/4椎间盘后缘破裂；腰椎间盘变性；3.腰椎骨质增生。10余天前感腰部疼痛加重，疼痛范围较前增大，自行服用塞来昔布止痛效果差，现为进一步诊治，入住我院。患者伴有高血压，分组为3级，规律服用硝苯地平、氯沙坦钾、多沙唑嗪，血压控制在140/90mmHg以下。
治疗经过
初始治疗方案予硝苯地平控释片（30 mg po bid）、氯沙坦钾片（50 mg po qd）、甲磺酸多沙唑嗪缓释片（4 mg po qn）控制血压，促红素纠正贫血，肾康注射液护肾，及每周3次血液透析等治疗。7月10日，患者腰部疼痛未有好转，行颈椎CT考虑结核可能性大，查T-SPOT阳性。予诊断性抗结核治疗，方案为利福平胶囊 0.45g po qd，吡嗪酰胺片 0.75g po 3/周，乙胺丁醇片 0.75g po 3/周，异烟肼片 0.3g po qd。7月12日，患者血压高达180/100mmHg，血压波动较大，开始给予硝普钠持续泵入。7月16日，患者诉腰部疼痛有所好转，考虑抗结核有效，加用盐酸左氧氟沙星胶囊（0.2 g po bid）。7月25日，患者拒绝继续泵入硝普钠，医嘱停利福平，其余抗结核用药不变，血压降至143/91mmHg。8月1日，患者好转出院，腰骶部疼痛有所缓解，血压126/84mmHg。
患者抗结核用药前后血压情况见图1：
分析讨论
患者长期规律服用硝苯地平、氯沙坦钾、多沙唑嗪降压，血压控制良好。抗结核诊断治疗2天后，血压出现较大波动，开始给予硝普钠持续泵入。13天后，患者停用利福平和硝普钠后，血压降至140/90mmHg。因此，药师分析认为患者血压的变化和利福平的使用有很大关系。
有学者报道，非高血压患者抗结核治疗出现了血压升高的现象，可能有两个方面的原因，一是利福平导致交感神经兴奋，交感神经冲动增强，导致肾上腺髓质活动增加，醛固酮分泌增加，引起钠潴留，导致血压升高；二是利福平可引起患者失眠从而导致血压升高[2]。在一项针对高血压患者（16例氨氯地平，4例多沙唑嗪，4例美托洛尔）的研究则提示在应用利福平后，患者血压都升高，其中20例患者需要增加药物剂量以维持血压至140/90mmHg水平[4]。
患者所使用的3个降压药硝苯地平、氯沙坦钾、多沙唑嗪均通过肝药酶（CYP450）进行代谢，而利福平为肝药酶的强诱导剂，分析认为降压效果下降跟肝药酶的激活有关，通过文献[5-6]查得抗结核及降血压药物与CYP同工酶的作用关系，总结见表1，表2。
表1 常用抗结核药对CYP同工酶的影响
药物名称
CYP1A2
CYP2A6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
利福平
／
＋
＋
＋
／
＋
异烟肼
－
－
－
－
－
－
乙胺丁醇
？
？
？
？
？
？
吡嗪酰胺
／
／
／
／
／
／
注：／：无影响；－：抑制；＋ ：诱导；？：目前不清楚。
表２ CYP诱导对降压药血药浓度的影响
CYP2A6
CYP2C9
CYP2C19
CYP3A4
CYP2E1
／
↓
／
↓
／
／
／
／
↓
／
／
／
↓
↓
／
注：／：无影响或影响微弱；↓：血药浓度低；？：目前不清楚。
从表1可以看出，抗结核用药中，利福平为肝药酶诱导剂，可诱导CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4激活。异烟肼为肝药酶抑制剂，可使CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4均受到抑制。虽然异烟肼对CYP450的作用与利福平相反，但当两者同时使用时，利福平对CYP的诱导作用占主导作用[6]。
从表2可以看出，氯沙坦钾通过CYP2C9及CYP3A4代谢，利福平的诱导作用可使代谢加快，从而使血药浓度下降。硝苯地平主要通过CYP3A4代谢，CYP3A4被诱导后将影响硝苯地平的首过效应和清除，使血药浓度下降。多沙唑嗪通过CYP3A4、CYP2D6及CYP2C19进行代谢，在利福平强诱导下血药浓度也将下降。
综上，抗结核治疗中，利福平对肝药酶的诱导作用将占主导地位，原降压方案硝苯地平控释片、氯沙坦钾片、甲磺酸多沙唑嗪缓释片的代谢都将被加快，使血药浓度下降，从而血压上升。而利福平虽不影响硝普钠降压效果，但硝普钠作用时间仅维持3～5分钟，可致氰化物中毒，一般仅紧急降压时使用。
总结
回顾此例病例，患者高血压3级，予抗结核诊断性治疗后，血压出现较大幅度的波动。临床药师查阅文献分析认为，利福平可诱导肝药酶激活，从而使通过肝药酶代谢的降压药代谢加快，血药浓度降低，从而使血压上升。在临床实践中，遇到高血压合并结核的患者，有三种思路：其一选择非经肝药酶代谢的降压药物，其二可行血药浓度监测增大给药剂量，其三抗结核方案中放弃利福平的使用。
参考文献
1. 杨婧,谢周华,杨雅云.合并结核病的高血压患者降压药物的合理选择[J].中国处方药,2015,13(09):19-21.
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3. 魏建华,高小娜,郭蕾.利福平引起血压升高的原因分析[J].宁夏医学杂志,2016,38(10):966-967.
4. Agrawal A, Agarwal SK, Kaleekal T, Gupta YK. Rifampicin and anti-hypertensive drugs in chronic kidney disease_ Pharmacokinetic interactions and their clinical impact. Indian J Nephrol. 2016 Sep;26(5):322-328.
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7. 陈旭丽,王金明,杨赛成,王石健.利福平降低硝苯地平降压效果的案例分析[J].实用药物与临床,2014,17(12):1596-1597.
8. 何赛珠,林茵,梁智江.利福平降低硝苯地平降压疗效的病例分析[J].今日药学,2015,25(10):733-735.