前言
钾是生命的必需离子，低血钾常出现心律失常、心室颤动，甚至猝死等严重不良后果，故及时发现、预防低血钾极为重要。很多药物可致血钾降低，临床药师在实际工作，对这类药物的监护应予以重点关注。本文通过分析一例药物性低血钾的病例，为低血钾的药学监护提供参考。
病史资料
患者男性，62岁，因咳嗽、咳痰、气紧20余天，于2018年5月30日入住我院呼吸科，病历号654973。患者于20余天前拆解老旧房屋后开始出现咳嗽、咳痰，黄脓痰，量多，伴有活动后气紧，夜间可平卧，无发热，无咯血。2周前至瑞金市人民医院就诊，行胸部CT示:1.两肺感染性病变；2.纵膈淋巴结肿大。治疗上予美洛西林抗感染、止咳、化痰对症支持治疗后，现咳嗽稍减轻，咳白痰，活动后仍气紧。现为进一步诊治入住我院。本次起病以来，患者精神一般，饮食一般，睡眠一般，体力下降，二便正常，近期体重无明显增减。入院检查：钾3.90mmol/l，尿素氮4.64mmol/l，肌酐72μmol/l，丙氨酸氨基转移酶15U/L，天门冬氨酸氨基转移酶20U/L，r-谷氨酰转肽酶28U/L，胸部CT见双肺多发结节及斑片高密度影。入院诊断：双肺阴影性质待查:肺部感染?肺Ca?
治疗经过
第1天：根据影像学结果结合患者经历，考虑患者为真菌合并细菌感染可能性大，初始方案给予美罗培南1g q12h及伏立康唑胶囊 200mg q12h（负荷剂量400mg q12h）抗感染，予特布他林5mg +布地奈德2mg 雾化 q8h、多索茶碱注射液0.2g ivgtt qd平喘，盐酸溴己新葡萄糖注射液100ml ivgtt qd祛痰。第4天：停多索茶碱换为氨茶碱注射液 0.25g ivgtt qd，特布他林5mg +布地奈德2mg q8h改为q12h。第6天：患者诉视力障碍，怀疑为伏立康唑所致，停伏立康唑改用两性霉素B脂质10mg ivgtt qd。第7天：患者咳嗽咳痰有所好转，降美罗培南降阶为哌拉西林钠他唑巴坦钠2.5g ivgtt bid。第15天：复查血生化，丙氨酸氨基转移酶77U/L、天门冬氨酸氨基转移酶32U/L，r-谷氨酰转肽酶234U/L，钾3.12mmol/l↓，尿素氮12.60mmol/l，肌酐103umol/l。患者血钾轻度偏低，转氨酶偏高，尿素氮及肌酐也较入院时有较大程度上升，两性霉素B脂质已用至40mg，考虑其为两性霉素Ｂ脂质体不良反应所致，停两性霉素B脂质体改用注射用醋酸卡泊芬净50mg（负荷剂量70mg） ivgtt qd，加用注射用复方甘草酸苷20mg ivgtt qd护肝，氯化钾缓释片 1g po tid补钾。第22天：复查血生化，钾1.98mmol/l，乳酸脱氢酶266U/L，α－羟丁酸脱氢酶195U/L。尿素氮5.40mmol/l，肌酐119μmol/l，丙氨酸氨基转移酶21U/L、天门冬氨酸氨基转移酶19U/L，r-谷氨酰转肽酶133U/L。患者转氨酶有所回落，但出现重度低钾，且心肌酶谱偏高，在氯化钾缓释片 1g po tid基础上，增加10%氯化钾注射液15ml + NS500ml ivgtt bid，10%氯化钾注射液40ml 稀释后分次口服 qd。第23天：钾2.80mmol/l。第24天：患者因经济原因自动出院。
分析讨论
患者入院时血钾正常为3.90mmol/l,第15天复查发现轻度缺钾为3.12mmol/l，并予氯化钾缓释片1g po tid，但第22天复查时发现重度缺钾为1.98mmol/l。期间患者饮食正常，且未出现呕吐腹泻等大量丢失钾的情形，分析认为低钾为药源性所致。下面将对可致血钾降低的药物进行逐个分析。
特布他林为β受体激动剂，能兴奋细胞膜上Na-K-ATP酶，可使钾离子进入细胞内而引起血钾降低。布地奈德为糖皮质激素，其有微弱的盐皮质激素样作用，即促进肾小管重吸收钠而保留水并排泄钾。多索茶碱、氨茶碱为黄嘌呤类药物，一方面其可增强Na-K-ATP酶活性，使胞内摄取K增多，另一方面其能抑制肾小管对Na+和Cl-的再吸收，致使在远曲小管Na-—K+代偿交换增加，故使K+的排出增加[1]。有研究发现单用特布他林发生低钾概率为39.5%，特布他林联合布地奈德出现低钾概率为41.3%[2]。特布他林的说明书亦指出：特布他林与黄嘌呤类和类固醇合用，可加重低血钾症[3]。患者连续使用了12天的雾化用药，多索茶碱用了3天后氨茶碱接着用了12天，在时间上和第15天复查的低钾结果契合，故认为他们与低钾有比较密切的关系。
伏立康唑的说明书上低血钾症的发生率为1.6%，绝大多数的药物（>94%）在给药（静脉滴注或口服）后96小时内经尿排出[4]。第5天，因患者出现视觉障碍而停用了伏立康唑，而轻度低钾出现在第15天，在时间方面伏立康唑与低钾的关系不大。
两性霉素B脂质体由两性霉素B和脂质体按1:7的摩尔比混合而成，其低血钾大多因为肾小管酸中毒，使Ｋ+排泄增多所致[5]。其说明书非比较试验中低血钾发生概率为7%（平均剂量≤1mg/kg），而在于比较实验中，两性霉素B脂质体低血钾和肌酐升高的发生率分别为26%、21%，普通两性霉素Ｂ则为29%、34%[6]。对比发现虽然脂质体的肾毒性减少了62%，但其低血钾概率只减少了11%。第15天复查时，两性霉素B脂质体已使用了9天，血生化显示肝肾功能异常和血钾下降。药师分析认为其与两性霉素B脂质体的不良反应有很大关系，故停用了两性霉素B脂质体改用卡泊芬净，并给予了补钾与护肝治疗。两性霉素B脂质体多次给药后其消除半衰期可达39小时，而给药49d 后，消除半衰期甚至可为100～153h，猜测终末半衰期长很可能与组织中药物缓慢再分布有关[7]。有报道称两性霉素Ｂ停药5天后发生了低血钾[8]，两性霉素Ｂ脂质体停药之后，其效应并不会立即消失，仍能继续降低血钾。有研究认为两性霉素B缺钾通常发生在使用6～38d内，为预防低钾, 治疗早期即应日补钾量在4g以上, 一旦出现血钾降低, 则大于6g[9]。因此，本例患者未预防性补钾，出现低钾后补钾量又不足，这也是导致进一步低钾的原因。
复方甘草酸苷亦有盐皮质类固醇样作用，能使肾素-血管紧张素-醛固酮轴明显抑制,致使保钠排钾。但在相关报道中，低血钾是在长期（大于1个月）应用甘草酸苷护肝后才出现的[10]。患者甘草酸苷使用仅为5天，分析认为其虽有降低血钾的作用，但却并非是血钾进一步降低的主要因素。
综上，患者因平喘药特布他林、布地奈德及茶碱类药物联合使用，存在低钾风险，加之第6天换用两性霉素Ｂ脂质体后，引起轻度缺钾。此后复方甘草酸苷对低钾也有影响，但更主要的可能是两性霉素B脂质体重新分布导致其低钾效应仍在持续，加之补钾量不足，导致了血钾进一步下降。
总结
细胞内保存了人体98%的钾离子，缺钾首先是细胞内钾离子的丢失，早期时血钾表现正常，但胞内其实可能已经缺钾。这个病例提示我们，对于较长时间行雾化及茶碱平喘患者，应对血钾进行监护；对于使用两性霉素Ｂ脂质体抗真菌治疗的患者，可先预防性补钾，出现低钾时则应足量补钾。临床药师应了解引起低钾的常见药物，并结合药代药动学，对低血钾的患者予以监护，才能更好防范药源性低血钾。
参考文献
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