药学漫步-一例卡前列素氨丁三醇不良反应(血氧下降)病例讨论
一）病历介绍
患者，女，25岁，孕5产1，2015年11月剖宫产1次，人工流产3次。停经37周，下腹阵痛2小时。于2019-09-11 12：00入院，入院查体：生命体征正常，心肺听诊无异常；专科情况：腹部隆起，下腹耻骨联合上可见一长约14cm纵形手术疤痕组织，疤痕处无压痛，子宫轮廓清楚，宫高29cm，腹围89cm，胎头先露，入盆，胎心音142次/分，律齐，可触及规律宫缩，持续20秒，间歇2-3分钟，消毒内诊：宫颈软，消失，宫口开3cm，头先露，S-2，可触及水囊，羊水性质不详。入院诊断：1、疤痕子宫（剖宫产史）2、孕5产1孕37周头位临产，因“疤痕子宫”入院后积极行术前准备，术中见羊水II°污染，吸净羊水，量约800ml， 12：55以左枕前位取出壹活男婴，脐带绕颈1圈， Apgar评分8-10分，体重3250g， 因胎盘粘连，行人工剥离胎盘，胎盘胎膜剥离完整、黄染， 子宫下段后壁胎盘剥离面渗血厉害，给予1号合成线“8”字缝合4针后见子宫下段无渗血，用1号合成线连续缝合子宫切口并反向加固，在缝子宫第一道时见从子宫下段涌出暗红血液，子宫下段收缩差，子宫下段菲薄，予以2-0合成线8字缝合子宫下段前壁2针后出血减少，此时术中出血共约500ml，予以欣母沛250ug宫体注射，子宫收缩明显好转，继续缝合子宫切口，快缝完子宫切口时产妇频繁咳嗽，无胸闷、气促、血氧血压均正常，子宫切口、针眼等处无渗血，尿液清亮，量约100ml,不排外羊水栓塞的可能，予以20mg地塞米松预防性用药，同时抽血查血常规、凝血四项，缝完子宫后麻醉师发现祛除面罩产妇血氧下降至90以下，最低82，重新戴上氧气面罩后血氧上升到90以上，电话通知急救小组到场。检查子宫双侧附件肉眼未见异常，生理盐水冲洗腹腔，清理腹腔干净，再次检查子宫切口缝合处无出血，尿液清亮。清点器械光边等无误，逐层关腹。手术经过顺利，术中出血约500ml，输液1500ml，尿量200ml，清亮。术后掏出阴道凝血块约200ml，清除凝血块后未见活动性出血，护理垫上有大量粪便。术后留手术室观察近1小时，产妇除诉宫缩痛外，未再出现咳嗽、无胸闷、气促等不适，脱离氧气面罩未输氧30分钟血氧都在90以上，血压维持在100-120mmHg/70-85mmHg，脉搏在100次/分左右，呼吸20次/分，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率：100次/分，未闻及病理性杂音，腹部切口无渗血，子宫质硬，阴道无活动性出血，尿液清亮，术后急诊床旁心电图无明显异常。遂嘱安返病房休息。术中血常规结果回报与术前无明显差异，凝血四项无异常，生命体征正常，子宫复旧可，阴道流血少。术后逐日恢复，于2019-09-19拆线出院。
二）分析讨论
在分析之前，先介绍一下，不良反应的评价方法，即关联性评价
①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。
②反应是否符合该药已知的不良反应类型。
③停药或减量后，反应是否消失或减轻。
④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。
⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。
在不良反应分析的5个原则选项中，前四个选项都选择“是”，则关联性评价应选“肯定”；前四个选项中有3个选择“是”，则关联性评价应选“很可能”；前四个选项中有2个选择“是”，则关联性评价应选“可能”。
根据病历介绍以及医嘱查询，总结用药情况如下：
硫酸镁4g + GS100ml ivgtt
阿托品针0.5mg 遵医遵未给药
益母草注射液 2ml 宫体注射
卡前列素氨丁三醇0.25mg 宫体注射
地塞米松注射液 20mg 给药方式不详
然后，说一下用药后反应。
一为咳嗽，呼吸抑制，血氧低至82，根据表述是发生在快缝完子宫切口时，此前用药有硫酸镁，益母草，卡前列素氨丁三醇，三药已知都有呼吸系统的不良反应：
硫酸镁通过镁离子抑制平滑肌钙离子的动作电位，肌肉兴奋性受抑制。可使宫缩频率减少，强度减弱，副作用就是呼吸也会同时受抑制，用药要监控呼吸不能低于16次/分钟。治疗早产的有效血镁浓度为2.1～2.9mmol/L，而出现呼吸抑制的浓度为5mmol/L。孕妇肾功能正常，静滴4g硫酸镁未能有效抑制宫缩，不太考虑其单独抑制了呼吸。
卡前列素氨丁三醇说明书指出某些患者使用后，可引起短暂的气管收缩，较为少见（1/1000<发生率<1/100）。
益母草没有详细相关文献和数据，可能在兴奋子宫平滑肌也会波及呼吸道。值得注意的是，患者后续仍给予 益母草注射液 2ml iv bid，未诉呼吸道症状，基本排除益母草的单独致因。
综上，不能排除卡前列素氨丁三醇单独导致了互相抑制，同时考虑硫酸镁和益母草也有协同的影响。
二为胃肠道反应，术后清理时发现，三药已知也都有胃肠道反应：
益母草没有详细相关文献和数据，胃肠道可能被兴奋了。患者后续用药，未诉消化道症状，基本排除益母草的单独致因。
卡前列素氨丁三醇说明书明确指出其可刺激胃肠道平滑肌，呕吐和腹泻发生率约为2/3，故建议同时加用止吐剂和止泻剂。
硫酸镁也有导泻作用，多发生大剂量（5～20g）口服在2～8h后，本例为静滴给药，故予排除。
另外不能排除的是生理性失禁，孕妇12：00入院，12：55产出男婴，可能未排空肠胃，分娩时肠道受到压迫导致失禁。
综上，胃肠道反应考虑卡前列素氨丁三醇成因较大，不能排除益母草参与协同以及生理性原因。
除了益母草外，其他药物未再次给药，也不好评价反应的减弱和消失是因停药还是给予了激素导致。故此对于此例出现的呼吸抑制和腹泻，卡前列素氨丁三醇的关联性评价结果为“可能”。